Médiator : Servier et l’AFSSAPS ne sont pas les seuls acteurs impliqués

Quelques éléments simples auraient dû avertir médecins, pharmaciens et infirmières, s’ils intégraient la littérature scientifique internationale dans leur pratique.

La plupart des propositions destinées à éviter une nouvelle « affaire Médiator » portent sur la réorganisation de la chaîne « amont » du médicament : producteurs et autorités de régulation. Or pour atteindre ses « cibles », un médicament doit aussi être prescrit et vendu.

L’objectif de cet article est d’examiner les sources de problèmes et de solutions qui résident du côté « aval » de la chaîne : prescripteurs (médecins), vendeurs (pharmaciens) et conseils en santé (paramédicaux).

Nous le ferons en nous intéressant aux prescriptions hors AMM (voir glossaire en fin de texte) du Médiator®, en distinguant quatre causes évitables de problèmes et les pistes envisageables pour y remédier.

1. Utiliser des noms qui informent sur ce qu’ils désignent

Les noms commerciaux de médicaments sont conçus pour avoir un impact émotionnel : ils ne disent rien de ce que contient le produit. Il existe pourtant une standardisation internationale des noms de molécules : elle définit des suffixes et préfixes qui donnent une information a minima sur la classe thérapeutique et la fonction de la molécule. C’est la dénomination commune internationale (DCI) du médicament, portée par l’OMS^1,2.

Ainsi, le suffixe « orex » de la molécule active du Médiator®, le benfluorex, indique que le produit a des propriétés anorexigènes. Contrairement à certaines allégations³, il est donc difficile d’ignorer qu’il s’agissait d’une molécule « coupe-faim ». C’est d’ailleurs ce qui a contribué à sa prescription hors AMM comme « aide » à l’amaigrissement (l’indication AMM étant celle d’un adjuvant au traitement du diabète).

Dans la liste de molécules de la classe « anorexigènes » de la DCI, dans le paragraphe suivant le benfluorex, on trouve la fenfluramine. Son isomère dextrogyre (voir glossaire), la dexfenfluramine, a été commercialisé par le même laboratoire que celui qui fabrique le Médiator®, sous la marque Isoméride®. Ce produit a été interdit à la fin des années 1990 en raison des graves problèmes cardio-pulmonaires qu’il pouvait provoquer⁴.
Rien qu’en consultant la liste DCI, il était donc difficile d’ignorer la parenté entre le Médiator® et un produit de même type ayant déjà provoqué de graves problèmes.

2. Calculer les rapports bénéfices-risques pour chaque patient

On était donc conduit, avant même de prescrire, à s’intéresser plus sérieusement encore que de coutume aux rapports bénéfices-risques⁵ du produit. Or ces rapports bénéfices-risques ne sont pas des propriétés intrinsèques de la molécule, mais des propriétés du couple patient-molécule : pour une même molécule, différents patients auront différents rapports bénéfices-risques. Le seul fait qu’un produit dispose d’une AMM, par définition générique et indépendante de tout patient concret, n’est donc en rien un « chèque en blanc » pour le prescrire : il faut tenir compte de ses rapports bénéfices-risques spécifiques au patient singulier que l’on traite.

Ces rapports ne sont pas des estimations qualitatives générales et vagues. Ils se basent sur une « probabilité relative de bénéficier ou de pâtir » (PRBP), spécifique à un patient donné et calculée à partir de plusieurs éléments chiffrés et précis. Les détails techniques de ce calcul6 dépassent le cadre de cet article, mais la formule utilisée demande que l’on dispose des données suivantes :

• (1)l’amplitude des effets positifs du traitement sur les patients des études empiriques;
• (2)l’amplitude des effets négatifs du traitement sur les patients des études empiriques ;
• (3)les spécificités du patient singulier que l’on envisage de traiter pour les effets positifs du traitement par rapport aux patients des études ;
• (4)les spécificités du patient singulier que l’on envisage de traiter pour les effets négatifs du traitement par rapport aux patients des études ;
• (5)les valeurs accordées par le patient aux différents états de santé associés aux différents effets positifs et négatifs du traitement.

Pour connaître (1) et (2), il est nécessaire de disposer d’essais contrôlés randomisés (voir glossaire) étudiant à la fois les effets positifs et les effets négatifs du traitement, avec des durées de suivi suffisantes pour que les effets indésirables longs à se développer puissent être visibles, et des effectifs de patients suffisants pour que les effets rares le soient aussi⁷.

Pour connaître (3) et (4), il faut disposer d’études sur l’influence de différents facteurs sur les taux d’évènements attendus spécifiques au patient traité en l’absence de traitement. Sans rentrer dans les détails des calculs⁸, on comprend intuitivement que le bénéfice/risque attendu d’un traitement n’est pas le même pour un patient A qui a dix fois moins de risques de présenter la maladie ciblée par le traitement qu’un patient B, tout en ayant 5 fois plus de risques de présenter des effets indésirables. C’est le cas par exemple si on s’intéresse à la proportion d’angiopathies (maladies vasculaires) ou de gangrènes chez des patients diabétiques et chez des patients sans trouble particulier.

Enfin, pour connaître (5), il faut avoir évalué formellement la valeur qu’attribue le patient aux différents états de santé – positifs et négatifs - générés par le médicament. On peut estimer numériquement cette valeur par une cotation réalisée par le patient sur une échelle de 0 (le pire état de santé envisageable) à 1 (la pleine santé). Intuitivement toujours, on comprend qu’il n’en va pas de même si le patient évalue à 0.1 la maladie évitée par le traitement (une gangrène, par exemple) et à 0.9 ses effets indésirables (troubles gastro-intestinaux mineurs par exemple), ou si c’est l’inverse : 0.9 pour la maladie évité (avoir, à 30 ans, un IMC à 26 sans autre trouble associé par exemple) et 0.1 pour les effets indésirables (par exemple, valvulopathie ou hypertension pulmonaire sévère, qui sont des effets indésirables attendus du Mediator®). Par ailleurs, pour deux patients différents, la valeur accordée à un même état de santé peut varier de façon importante : on n’accorde pas la même importance à ses genoux et à ses mains selon que l’on soit pianiste professionnel ou footballeur professionnel.

Pour différentes variations de ces paramètres, la probabilité relative de bénéficier ou de pâtir (PRBP) d’un traitement donné peut évoluer de façon très importante, d’où l’intérêt critique de tenir compte des spécificités du patient dans l’évaluation des rapports bénéfices-risques.

• Si la probabilité est inférieure à 1, il ne faut pas prescrire.
• Si la probabilité est supérieure à 1, il faut encore rechercher d’autres traitements éventuels dont la PRBP pourrait être supérieure, afin de pouvoir choisir le meilleur rapport possible pour ce patient spécifique.
• Si l’on ne dispose pas des informations requises, il ne faut pas prescrire, car ce serait alors prendre une décision thérapeutique sur un coup de dé.

3. Utiliser les données scientifiques actualisées et publiquement disponibles

La décision administrative d’une autorité de régulation pour accorder une AMM à une molécule ne suffit donc en rien à permettre de la prescrire à un patient donné. Et ce, sans même avoir à supposer que la procédure d’AMM ait pu être viciée par des considérations non strictement scientifiques … De nombreuses autres informations sont nécessaires.

Dans le cas du benfluorex (Médiator®), ces informations étaient-elles disponibles ? Non, comme le montre une rapide recherche bibliographique sur les publications scientifiques internationales disponibles.
Utilisons par exemple Medline, par son interface publique gratuite Pubmed⁹. La recherche du terme « benfluorex » tous champs renvoie 109 articles, publiés entre 1976 et 2010.

Ce chiffre, que l’on peut obtenir en moins de 30 secondes, est à lui seul un indice de problème potentiel. Pour nous en convaincre, effectuons la même recherche sur une autre molécule de la même époque, la fluoxétine - par ailleurs, elle-même controversée. On obtient 9 200 articles publiés entre 1974 et 2011. Considérons une molécule plus récente, utilisée dans l’hypertension, le telmisartan : on obtient 1080 articles publiés entre 1993 et 2011¹⁰.

Ce que nous indiquent ces chiffres, c’est que le benfluorex n’a pour ainsi dire pas été étudié par la communauté scientifique internationale. Ce seul constat, associé au contexte décrit plus haut, aurait dû suffire pour décider de ne pas prescrire cette molécule : on savait publiquement trop peu de choses d’elle.

Examinons tout de même ces publications. L’existence d’essais contrôlés randomisés (ECR) est une condition nécessaire pour évaluer l’efficacité et les effets délétères d’un traitement. Si l’on identifie rapidement près de 90 ECR et une dizaine de méta-analyses (voir glossaire) pour la fluoxétine, on peine à retrouver une dizaine d’ECR et aucune méta-analyse pour le benfluorex. Par ailleurs, les essais portent sur de faibles effectifs de patients (avant 1999 les effectifs ne dépassent pas 70), et sur des durées de suivi ne dépassant pas 12 semaines dans la majorité des cas, de rares études allant jusqu’à 6 mois.

Ces études contiennent-elles des données sur la perte de poids ? Dans la majorité des cas, non. Ce qui s’explique facilement : la perte de poids n’a jamais été la cible scientifiquement visée par le benfluorex.
Quelques études ont cependant étudié cette variable, mais pas à titre principal. Elles sont éloquentes … L’étude de di Martino, Federico et al. (1989) conclut qu’il n’y a pas de différences entre le groupe benfluorex et le groupe mesures diététiques seules. Velussi, Monte et al. (1996) concluent dans le même sens, de même que Roger, Auclair et al. (1999).

L’étude de Poizot-Martin, Drogoul-Vey et al. (2009) sur des patients HIV conclut à une différence de poids de 1,2 kgs entre le groupe benfluorex et le groupe placebo, statistiquement significative, mais cliniquement peu significative, de surcroît sans réduction de la masse graisseuse viscérale.

4. Vérifier d’où viennent les publications

A ce stade des vérifications, vérifications qui ne demandaient pas plus de quelques minutes, il est donc clair qu’aucune donnée ne soutenait l’utilisation hors AMM du benfluorex dans une perspective d’amaigrissement.

Par ailleurs, sans suspecter chacun de malhonnêteté, on sait que certains auteurs, par exemple les fabricants des molécules, peuvent avoir un intérêt plus particulier à publier les résultats positifs plutôt que les résultats négatifs¹¹.
Dans la mesure où ce sont plutôt les laboratoires qui publient sur les molécules, il faut supposer que les résultats publiquement disponibles surévaluent l’efficacité du médicament et sous-évaluent sa toxicité plutôt que l’inverse. On dispose d’ailleurs de diverses démonstrations empiriques de ce phénomène (par exemple, Melander, Ahlqvist-Rastad et al. 2003 ; Kirsch, Deacon et al. 2008).

Le respect de l’obligation faite aux auteurs de déclarer leurs conflits d’intérêt devrait permettre de savoir à la lecture d’un article s’il est issu de l’entreprise qui fabrique la molécule qui y est étudiée.

Malheureusement, ce n’est pas toujours aussi simple ! Considérons par exemple, un article publié en 1999 par Roger, Auclair et al à propos d’une étude portant sur la prescription associée de benfluorex et de biguanide, un médicament classique du diabète. Il commence par : « Benfluorex is a novel12 trifluoro compound which lowers elevated lipid and glucose levels” (« Benfluorex est un nouveau composé trifluoré abaissant les niveaux de lipides et de glucose »), introduisant ainsi le concept, lui aussi nouveau ! de “la nouvelle molécule vieille de 25 ans ". Il se termine par « The combination is safe, well-tolerated and suitable for introduction into routine practice » (« La combinaison est sécure, bien tolérée et peut être prescrite en routine »).

On se demande ce qui motive une recommandation aussi enthousiaste : les auteurs précisent en effet que « this is to our knowledge the first double-blind controlled study of benfluorex plus biguanide in a large population » (« À notre connaissance, il s’agit de la première étude contrôlée en double aveugle associant benfluorex et biguanide dans une large population »), et leur notion de « large population » est toute relative - 127 patients traités durant 90 jours  ; en outre, les effets indésirables semblent n’être évalués que sur la base des déclarations des patients, ce qui exclut tout effet non immédiatement symptomatique.

Le rattachement du deuxième auteur nous suggère une piste. Il déclare en effet être rattaché à « IRIS », une entité située à Courbevoie. Quelques secondes de recherche Internet nous permettent de savoir que IRIS signifie « Institut International de Recherche Servier ». L’article ne mentionne pourtant aucun conflit d’intérêt, ce qui suggère que ni les relecteurs de l’article, ni l’éditeur de la revue ne se sont préoccupés de la question.

Pour les professionnels de santé, l’intégration des articles scientifiques internationaux dans leur pratique devrait être une routine

La stratégie de recherche explicitée par cet article n’a absolument rien de novateur. Il s’agit d’une application des plus triviales des recommandations de l’Evidence-Based Medicine (voir glossaire), telles qu’elles sont développées, par exemple, dans l’ouvrage de Strauss et al. mentionné plus haut. Elle ne prend pas plus de quelques minutes à mener.

Avant qu’il prescrive pour la première fois une nouvelle molécule dont un visiteur médical lui a vanté les mérites, il serait souhaitable qu’un médecin – ou un pharmacien - prudent et consciencieux la mette en œuvre. A peu de frais, elle lui aurait permis de conclure qu’il n’y avait aucune donnée scientifique sérieuses soutenant une prescription hors AMM du benfluorex dans une perspective d’amaigrissement… et donc qu’il n’y avait aucune raison de le prescrire.

Le cas du Médiator® n’est qu’une goutte d’eau dans l’océan de la iatrogénie médicamenteuse. A cet égard, et quels que soient l’intérêt et la nécessité d’une refonte de la chaîne « amont » du médicament, aucune amélioration ne sera d’aucune utilité si les prescripteurs et les vendeurs de médicaments n’adoptent pas de façon systématique une démarche rationnelle d’analyse des bénéfices-risques des médicaments fondées sur les meilleures données publiquement disponibles de la science.
Pour cela, une réforme majeure des pratiques courantes est requise. Une étude de 2010 (Roupret, Karila et al. 2010) portant sur des étudiants en 6ème année de médecine montre que 56% d’entre eux n’ont jamais lu un article international et que 36% lisent moins d’un article scientifique en français par an.

Seuls 8,8% lisent au moins un article médical par mois dans une revue française, et ce pourcentage tombe à 5,9 % pour les revues internationales. Considérant l’importance qu’il y a à intégrer quotidiennement les données de la littérature scientifique dans les décisions cliniques, il est clair qu’une réforme de la formation médicale s’impose. Tout autant qu’une remise à niveau du parc installé de médecins et une amélioration majeure des outils d’accès à la littérature scientifique dont ils disposent.

Lexique

AMM : Autorisation de mise sur le marché. Délivrée par les autorités de santé.
Prescription hors AMM : prescription effectuée pour une autre indication que celle(s) prévue par l’AMM ; en France, elle est légale, mais peut être opposée au médecin en cas de litige.
Isomère : Une molécule biologique (comme un médicament) n’est pas seulement une formule chimique linéaire, mais aussi un volume. Chaque volume biologique a deux configurations possibles qui sont comme un objet et son image dans un miroir. Dextrogyre signifie « tourné à droite » (voir sur Wikipédia : http://fr.wikipedia.org/wiki/Isom%C3%A8re, http://fr.wikipedia.org/wiki/Dextrogyre).
Essais cliniques contrôlés randomisés : pour donner des informations le moins biaisées possible, les patients inclus dans un essai clinique doivent avoir des caractéristiques proches et être comparés à un groupe témoin (contrôle) non traité (essai contrôlé) ; les patients des deux groupes doivent être répartis au hasard entre les groupes (essai randomisé, de l’anglais « random » : aléatoire) ; voir sur Wikipédia : http://fr.wikipedia.org/wiki/Essai_clinique
Méta-analyse : les essais cliniques ne portent pas tous sur les mêmes populations, sont conduits selon des méthodes et des buts souvent différents, et portent sur des effectifs de patients limités. Une méta-analyse vise à rassembler les résultats des tous les essais cliniques réalisés pour « synthétiser » leurs résultats. Reposant sur des méthodes d’analyse sophistiquées, elles sont en général effectuées par des auteurs confirmés (http://www.spc.univ-lyon1.fr/livreMA/frame.htm).
Evidence based medicine (EBM) : souvent traduit en français par, « médecine fondée sur les preuves », bien que « médecine fondée sur les faits » serait plus approprié ; le mot « evidence » est difficilement traduisible en français ; une formulation plus exacte mais bien plus lourde serait, par exemple, « une médecine fondée sur des arguments établis à partir de faits objectifs obtenus par une méthode rigoureuse et non à partir d’opinions, même d’experts ».

Notes

1 - La recommandation n’est pas nouvelle. Une campagne d’information, relayée par la revue Prescrire, avait déjà été diffusée en 2005, malheureusement sans grand succès.
2 - OMS (2009), The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances p. 38 et p.121.
3 - APM International dépêches du 20 janvier 2011 18:24 « un médecin généraliste réclame 1 million d’euros à l’AFSSAPS» et du 1er février 2011 18 :05 « dialogue difficile entre la responsable de la pharmacovigilance de l'Afssaps et les sénateurs».
4 - http://www.victimes-isomeride.asso.fr
5 - Le pluriel est essentiel : il y a le plus souvent plusieurs bénéfices et plusieurs risques potentiels.
6 - On les trouvera par exemple dans l’excellent petit ouvrage de Straus S. at al. (2007) : Médecine Fondée sur les Faits, Elsevier Masson, 3ème édition. (pp. 118-137).
7 - Ces critères simples d’évaluation de la qualité méthodologique des études ne sont évidemment pas les seuls. On trouvera la présentation de ces critères par exemple sur le site de la HAS, dans divers ouvrages - par exemple Salmi  L. R. (2002) « Lecture critique et communication médicale scientifique », Elsevier-, ou dans d’autres ouvrages destinés aux étudiants se préparant à la lecture critique d’articles de l’examen classant national,  par exemple Tavolacci et Ladner (2010), Lecture critique d’article, Maloine ; Jolly et al. (2009), Lecture critique d’articles médicaux (2010), Masson.
8 - Que l’on trouvera dans Strauss (2007), op. cit.
9 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, une base de données de travaux scientifiques biomédicaux d’accès gratuit, qui pour n’être pas exhaustive n’en est pas moins très bien fournie, puisqu’elle répertorie les articles de plus de 13000 revues biomédicales de plus de 80 pays, avec une mise à jour quotidienne. On en saura plus en lisant l’excellent ouvrage d’Evelyne Mouillet : « la recherche bibliographique en médecine et santé publique », paru chez Elsevier-Masson.
10 - Les chiffres du Telmisartan et de la Fluoxétine n’étant bien évidemment pas un argument en tant que tel pour les prescrire. L’existence d’études est une condition nécessaire, pas une condition suffisante !
11 - Phénomène connu sous le nom de « file drawer effect » : les études dont les résultats sont négatifs sont « classées sans suite ».
12 - C’est moi qui souligne.

Xavier BRIFFAULT
chercheur CNRS en épidémiologie et sociologie de la santé au
CERMES3 - Centre de recherche, médecine, sciences, santé, santé mentale, société